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Ácido Zoledrônico para Osteoporose pós-menopausa

1ª Edição; 23/01/09

Descrição

Bisfosfonatos são inibidores da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Há diversos bisfosfonatos atualmente utilizados para o tratamento de osteoporose pós-menopausa, como Alendronato, Risedronato e Ibandronato, disponíveis como preparações de uso oral diária, semanal ou mensalmente. O Ácido Zoledrônico (Aclasta®) é o primeiro bisfosfonato disponível para uso intravenoso de administração anual, na dose de 5mg em infusão de 15’.

Perguntas

O tratamento com Ácido Zoledrônico, para osteoporose pós-menopausa, é pelo menos tão efetivo quanto o tratamento com outros bisfosfonatos na diminuição do risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais? O tratamento com Ácido Zoledrônico é pelo menos tão seguro quanto o tratamento com outros bisfosfonatos? Há estudos mostrando qual a custo-efetividade do Ácido Zoledrônico em relação ao uso de outros bisfosfonatos?

Levantamento bibliográfico:

Pesquisas realizadas até 13/01/2009 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, CRD Databases, NICE, Blue Cross Blue Shields, Medicare coverage center e Associação Médica Brasileira ( AMB ) selecionaram:

03 Revisões Sistemáticas da literatura com meta-análise (1-3)
04 Estudos prospectivos, randomizados e controlados (4-7)
01 Estudo de coortes retrospectivos (8)
05 Diretrizes clínicas (9-13)

Abreviações utilizadas neste documento

BMD = Densidade mineral óssea

NNT = Número de pacientes tratados necessário para se evitar um evento adverso

RCT = Estudo prospectivo, randomizado e controlado

RSMA = Revisão sistemática da literatura com meta-análise

Análise das Evidências

Um RCT multicêntrico (estudo HORIZON), incluindo 7765 mulheres portadoras de osteoporose pós-menopausa, comparou o uso de Ácido Zoledrônico 5mg anualmente ao placebo – dados de seguimento em 36 meses eram disponíveis para 84% da população inicial. O uso de Ácido Zoledrônico reduziu o risco de fraturas vertebrais morfométricas, em um subgrupo pré-especificado de mulheres sem uso concomitante de medicações anti-osteoporóticas (correspondente a 80% da população do estudo), de 10,9% para 3,3% (RR= 0,30; IC 95% 0,24 a 0,38), com NNT= 13. O tratamento com Ácido Zoledrônico reduziu, ainda, em toda a população do estudo, a incidênca de fraturas de quadril (1,4% vs 2,5%; NNT= 91; HR= 0,59; IC 95% 0,42 a 0,83); a incidência de fraturas não vertebrais (8% vs 10,7%; NNT= 37; HR= 0,75; IC 95% 0,64 a 0,87); a incidência de qualquer fratura clínica (8,4% vs 12,8%; NNT= 23; HR= 0,67; IC 95% 0,58 a 0,77) e a incidência de fraturas vertebrais clínicas (0,5% vs 2,6%; NNT= 48; HR= 0,23; IC 95% 0,14 a 0,37) – estes benefícios foram observados a partir do primeiro ano de tratamento e se mantiveram estáveis pelo período de observação de três anos (NE 1b). O risco de eventos adversos sérios ou descontinuação de tratamento por eventos adversos foi semelhante em ambos os grupos – houve um maior risco de elevações transitórias de creatinina, com normalização dos níveis em 30 dias, no grupo Ácido Zoledrônico e um maior risco de sintomas pós-infusionais (como mialgia, pirexia, cefaléia, artralgia) no mesmo grupo. Neste estudo, o risco de fibrilação atrial foi semelhante nos grupos, porém, foi observado maior risco de fibrilação atrial séria no grupo tratado com Ácido Zoledrônico (1,3% vs 0,5%; p<0,001) (4).Outro RCT (HORIZON – recurrent fracture trial), incluindo 2127 mulheres (76%) e homens submetidos a reparo cirúrgico de fratura de quadril após trauma mínimo, comparou o uso de Ácido Zoledrônico 5mg anualmente ao placebo – a idade média da população foi 74,5 anos, 42% da população apresentava score T ≤ -2,5 (35% apresentava T entre -1,5 e -2,5), apenas cerca de 11% da população realizou tratamento concomitante com outras drogas anti-osteoporóticas (ex.: Reposição estrogênica, Raloxifeno) e o seguimento mediano do estudo foi de 1,9 anos. O uso de Ácido Zoledrônico reduziu o risco de nova fratura clínica (8,6% vs 13,9%; NNT= 19; HR= 0,65; IC 95% 0,50 a 0,84), o risco de nova fratura vertebral clínica (1,7% vs 3,8%; NNT= 48; HR= 0,54; IC 95% 0,32 a 0,92) e o risco de nova fratura clínica não-vertebral (7,6% vs 10,7%; NNT= 32; HR= 0,73; IC 95% 0,55 a 0,98) – a BMD dos pacientes, durante o período de observação de 36 meses, aumentou no grupo Ácido Zoledrônico e diminui no grupo placebo de forma gradual (p<0,001) (NE 1b). Houve, ainda, menor mortalidade no grupo tratado com Ácido Zoledrônico (9,6% vs 13,3%; NNT= 27; HR= 0,72: IC 95% 0,56 a 0,93). A taxa de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, incluindo a taxa de insuficiência renal e de fibrilação atrial (5). Um RCT, incluindo 351 mulheres pós-menopausa com score T <-2 (mediana T = -2,9) e sem uso concomitante de outros tratamentos anti-osteoporóticos (ex.: reposição estrogênica), comparou placebo ao uso de Ácido Zoledrônico (cinco posologias distintas; 0,25mg trimestralmente, 0,5mg trimestralmente, 1mg trimestralmente, 2mg semestralmente ou 4mg em infusão anual) e mostrou que, após 12 meses de observação, os grupos tratados com Ácido Zoledrônico apresentaram aumento de BMD (4,3% a 5,1% em coluna lombar e 3,1% a 3,5% em colo do fêmur) enquanto o grupo recebendo placebo manteve BMD estável (p<0,001) – não foi observada diferença entre os diferentes grupos de tratamento com Ácido Zoledrônico (NE 2b) (7).

Uma avaliação dos pacientes incluídos no estudo HORIZON, realizando busca ativa por casos de osteonecrose de mandíbula, mostrou que o surgimento desta complicação é um evento raro na população de mulheres com osteoporose pós-menopausa, tendo sido observado em apenas um paciente em cada grupo (8).

A título de ilustração, enquanto o benefício do uso de Ácido Zoledrônico com relação à redução de fraturas vertebrais, observado no estudo HORIZON (RR= 0,30; IC 95% 0,24 a 0,38) (4), pareça maior que o observado com o uso de Risedronato (RR= 0,63; IC 95% 0,51 a 0,77) (NE 1b) (1), Etidronato (RR= 0,59; IC 95% 0,36 a 0,96) (NE 1b) (2) ou Alendronato (RR= 0,55; IC 95% 0,45 a 0,67) (NE 1b) (3), e o benefício em redução de fraturas não vertebrais com Ácido Zoledrônico (HR= 0,75; IC 95% 0,64 a 0,87) pareça semelhante ao observado com Risedronato (RR= 0,80; IC 95% 0,72 a 0,90) (NE 1b) (1) ou Alendronato (RR= 0,84; IC 95% 0,74 a 0,94) (NE 1b) (3), estas comparações indiretas não são adequadas, entre outros motivos, pelas possíveis diferenças entre as populações incluídas nestes estudos e pelas possíveis diferenças em avaliação dos desfechos estudados.

O único RCT publicado comparando o uso de Ácido Zoledrônico (realizado em infusão anual de 5mg) a outro bisfosfonato (comparado ao Alendronato 70mg semanalmente) incluiu 225 mulheres pós-menopausa com BMD T≤ -2 e com uso prévio de Alendronato por ≥ 12 meses prévio à randomização (não era permitido o uso concomitante de outras medicações anti-osteoporóticas como Raloxifeno, Calcitonina, reposição estrogênica). Os resultados para o desfecho primário (evolução da BMD) estudado preencheram o critério de não-inferioridade (aumento da BMD em 0,12%, no grupo Ácido Zoledrônico e em 0,828% no grupo Alendronato; p>0,1) (NE 1b) no período de observação de 12 meses. Os resultados para o desfecho secundário (evolução dos marcadores de reabsorção óssea) favoreceram o uso de Alendronato no período de 12 meses (p<0,05) (NE 1b) – não houve diferença quanto ao risco de eventos adversos entre os grupos, não havendo relatos de eventos sérios. Quanto à preferência dos pacientes, 78,7% preferiram o uso de Ácido Zoledrônico em infusão anual (6).

Não foram encontrados estudos avaliando a custo-efetividade de Ácido Zoledrônico em relação aos demais bisfosfonatos.

A diretriz clínica do American College of Physicians,sobre tratamento para baixa densidade óssea ou osteoporose, concluiu que não há evidências científicas suficientes para se determinar a superioridade de um bisfosfonato sobre outro e não faz recomedações formais sobre qual bisfosfonato indicar (12); o mesmo ocorre na diretriz da Sociedade Européia para aspectos clínicos e econômicos em Osteoporose e Osteoartrite (11). As diretrizes clínicas elaboradas pelo Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (9), pela Sociedade Americana de Menopausa (10) e pela Associação Médica Brasileira (13) foram realizadas previamente à publicação dos estudos clínicos avaliando o uso do Ácido Zoledrônico.

Conclusões do Parecer

O emprego de Ácido Zoledrônico, em infusão anual de 5mg, reduz o risco de fraturas vertebrais (inclusive de fraturas clínicas) e não vertebrais em mulheres com osteoporose pós-menopausa (NE 1b) - há evidência de que esta droga reduza o risco de mortalidade em indivíduos com fratura de quadril após mínimo trauma (NE 1b).

Não foram encontradas evidências de qualidade avaliando o benefício do Ácido Zoledrônico, em relação a outros bisfosfonatos, quanto ao risco de fraturas.

Há evidência mostrando que o emprego do Ácido Zoledrônico é equivalente ao tratamento com Alendronato quanto à manutenção da densidade mineral óssea (NE 1b).

Há evidência mostrando que as pacientes preferem o tratamento com Ácido Zoledrônico em infusão anual de 5mg em relação ao tratamento com Alendronato administrado semanalmente por via oral (NE 1b).

Não há evidências de maior risco de eventos adversos sérios com o uso de Ácido Zoledrônico – a observação de maior risco de fibrilação atrial em pacientes tratados com a droga é inconsistente (NE 1b).

Recomendações do Parecer

O emprego de Ácido Zoledrônico, em infusão anual de 5mg, é uma alternativa ao uso de bisfosfonatos orais para o tratamento da osteoporose pós-menopausa (NE 1b).

Recomendamos a avaliação da obrigatoriedade de cobertura contratual deste tratamento por parte de operadoras de planos de saúde e realização, por parte destas, de estudos de custo já que há alternativas a este tratamento.

Referências bibliográficas

[1] Wells G, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD004523.

[2] Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Etidronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD003376.

[3] Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD001155.

[4] Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.

[5] Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1799-809.

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[7] Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, Horowitz Z, Richardson P, Trechsel U, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2002 Feb 28;346(9):653-61.

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[9] American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Osteoporosis. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2004 Jan. 14 p. (ACOG practice bulletin; no. 50). [78 references].

[10] Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2006 May-Jun;13(3):340-67; quiz 68-9.

[11] Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster JY, Borgstrom F, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2008 Apr;19(4):399-428.

[12] Qaseem A, Snow V, Shekelle P, Hopkins R, Jr., Forciea MA, Owens DK. Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008 Sep 16;149(6):404-15.

[13] Radominski SC P-NA, Marinho RM, Costa-Paiva LHS, Pereira Fo AS, Urbanetz AA, Ferrari AEM, Baracat EC,. Osteoporose em Mulheres na Pós-Menopausa. Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 2002.