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1ª Edição; 23/09/09
Descrição
Artrite Reumatóide é uma doença crônica que leva a inflamação com progressivo dano articular. As opções terapêuticas atualmente disponíveis objetivam inibir as conseqüências inflamatórias da ativação auto-imune, com uso de drogas antireumáticas modificadoras da doença (DMARDS) como o Methotrexate e agentes biológicos, como os inibidores de TNF-alfa (ex.: Infliximab).
Apesar da efetividade dos agentes inibidores de TNF-alfa, uma proporção substancial de pacientes ou não atingem resposta ou não conseguem resposta sustentada quando submetidos a este tratamento. Abatacept (Orencia®) é um agente biológico que age pela modulação seletiva de CD80 ou do sinal co-estimulatório CD86-CD28, que levam a plena ativação das células T. Pelo seu mecanismo de ação distinto dos inibidores de TNF-alfa, há um potencial para que Abatacept seja ativo em pacientes com resposta inadequada após tratamento com aqueles agentes.
Este documento objetiva avaliar a efetividade e segurança de Abatacept em pacientes com Artrite Reumatóide que obtiveram resposta inadequada a Metothrexate e ao Infliximab.
Perguntas
Em pacientes com Artrite Reumatóide que obtiveram resposta inadequada a Metothrexate e ao Infliximab, o uso de Abatacept gera melhora da qualidade de vida? Qual a segurança do Abatacept nesta população? Há outra abordagem que ofereça benefícios, ao menos, equivalentes ao Abatacept nesta situação?
Levantamento bibliográfico:
Pesquisas realizadas até 20/09/2009 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, CRD Databases, NICE, Blue Cross Blue Shields, Medicare coverage center e Associação Médica Brasileira ( AMB ) selecionaram:
- 01 Revisão sistemática da literatura com meta-análise (1)
- 04 Estudos clínicos, prospectivos e randomizados (2-5)
- 03 Estudos de coortes prospectivos (6-8)
Análise das Evidências
A efetividade dos agentes avaliados em estudos clínicos, prospectivos e randomizados (RCT) encontrados, avaliando o uso em pacientes com resposta inadequada a inibidores de TNF-alfa, estão descritos na seguinte tabela – apenas estudos em que 100% dos pacientes recrutados tiveram resposta inadequada a inibidores de TNF-alfa:
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Estudo / Nível de evidência
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Agente4
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Amostra6
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DAS28 na linha de base
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Efetividade ACR¹ 24 semanas vs placebo
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Efetividade HAQ² 24 semanas vs placebo
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Efetividade DAS28³ 24 semanas vs placebo
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ACR 20
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ACR 50
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ACR 70
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Redução mediana do score HAQ
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Proporção com baixa atividade de doença
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Proporção com remissão da doença
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Genovese (4) / 1b
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Abatacept
(Orencia®)
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N=391
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6,5
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50,4% vs 19,5% (<.001)
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20,3% vs 3,8% (<.001)
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10,2% vs 1,5% (.003)
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0,45 vs 0,11 (<.001)
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17,1% vs 3,1%
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10% vs 0,8% (<.001)
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Cohen (2, 5) / 1b
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Rituximab
(Mabthera®)
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N=520
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6,8
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51% vs 18%
<.0001
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27% vs 5%
<.0001
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12% vs 1%
<.0001
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0,4 vs 0,1
<.0001
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15% vs 2%
(p?)
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9% vs 0%
(p?)
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Emery (3) / 1b
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Tocilizu-mab5
(Actemra®)
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N=499
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6,79
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50% vs 10,1%
<.001
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28,8% vs 3,8%
<.001
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12,4% vs 1,3%
<.001
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0,39 vs 0,05
<.001
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51,2% vs 4,9%
pS
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30,1% vs 1,6%
pS
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¹Resposta de acordo com os critérios ACR corresponde à porcentagem de redução no número de articulações com edema / dor (ex.: ACR = redução de 20% das articulações com edema / dor)
²HAQ é o instrumento de avaliação funcional Health Assessment Questionnaire. De acordo com este instrumento, uma redução no score em ≥ 0,22 pontos corresponde a efeito clinicamente relevante e uma redução maior que 0,76 a 0,87 pontos corresponde a efeito “realmente importante” (7, 8).
³DAS28 é um instrumento de avaliação de atividade de doença, considerando valor de provas de atividade inflamatória (VHS ou PCR), acometimento articular (edema e dor em 28 articulações avaliadas) e avaliação de atividade da doença de acordo com a percepção do paciente. Remissão da doença corresponde a valor DAS28 < 2,6 e baixa atividade de doença corresponde a valor ≤ 3,2.
4Posologia dos agentes estudados:
Abatacept: ~10mg/Kg (500mg se <60Kg; 750mg se 60 a 100Kg; 1000mg se > 100Kg) nos dias 1, 15, 28 e mensalmente após
Rituximab: 1000mg nos dias 1 e 15 – sem novos cursos de tratamento em pelo menos 24 semanas
Tocilizumab: 8mg/Kg a cada 4 semanas
5Os dados descritos correspondem à dose de 8mg/Kg, que foi a dose mais efetiva avaliada.
6Os critérios de inclusão destes estudos exigiam doença em atividade (ex.:≥10 articulações com edema, ≥ 12 articulações dolorosas e PCR ≥ 1mg/dL nos estudo avaliando Abatacept)
A tabela acima mostra que Abatacept, Rituximab e Tocilizumab são drogas ativas em pacientes após falha de inibidores de TNF-alfa. Embora não haja comparação direta entre estes agentes, há aparente equivalência na efetividade entre os mesmos, com número de pacientes tratados necessário para se obter resposta ACR20 (NNT) de cerca de três – a única exceção parece ser uma maior efetividade do Tocilizumab, quanto à proporção de pacientes com baixa atividade de doença ou em remissão, de acordo com a avaliação DAS28 (NNT de 2 e 3, respectivamente, contra NNT de 7 e 10 para os outros agentes).
Ainda, as três drogas citadas geram respostas clinicamente relevantes na avaliação funcional HAQ. No estudo avaliando Abatacept, o NNT para se obter uma resposta HAQ clinicamente relevante foi de 4,16 pacientes (4).
Um estudo de extensão, não controlado, avaliou o uso de Abatacept por período de dois anos e mostrou que, neste período, a efetividade da droga se manteve (de acordo com as avaliações ACR, HAQ e DAS28) (NE 4) (6).
Com relação à segurança das drogas citadas, durante os estudos avaliados não foram observadas diferenças no risco de eventos adversos sérios, requerendo ou não suspensão da intervenção, entre os grupos de tratamento e placebo. Uma Revisão sistemática da literatura com meta-análise mostrou que o uso de Rituximab ou e de Abatacept não se associam a maior risco de infecções sérias em relação a placebo (NE 2a) (1).
Conclusões do Parecer
Abatacept, Rituximab e Tocilizumab são drogas com atividade em pacientes com Artrite Reumatóide e com resposta inadequada a Infliximab, gerando efeitos em qualidade de vida clinicamente relevantes (NE 1b). Não há estudos com comparação direta destes agentes; entretanto, estes parecem ter mesma efetividade em resposta de acordo com os critérios ACR e em redução do score funcional HAQ.
Recomendações do Parecer
Abatacept, Rituximab e Tocilizumab podem ser recomendados para pacientes com Artrite Reumatóide e com resposta inadequada a Infliximab (NE 1b).
As posologias recomendadas destes agentes são:
- Abatacept: ~10mg/Kg (500mg se <60Kg; 750mg se 60 a 100Kg; 1000mg se > 100Kg) nos dias 1, 15, 28 e mensalmente após
- Rituximab: 1000mg nos dias 1 e 15 – sem novos cursos de tratamento em pelo menos 24 semanas
- Tocilizumab: 8mg/Kg a cada 4 semanas
Recomendamos que a resposta ao tratamento seja avaliada com freqüência (ex.: a cada dois meses de tratamento) para que pacientes com resposta inadequada não sejam mantidos sob a intervenção inefetiva. Uma sugestão de avaliação de resposta é a utilizada no estudo avaliando Abatacept, com o seguinte critério para resposta:
- Redução de pelo 20% no número de articulações com dor / edema associada a redução de pelo menos 20% em três dos seguintes itens:
- Avaliação do paciente sobre atividade da doença (escala visual de 100mm)
- Avaliação do paciente sobre dor (escala visual de 100mm)
- Função física no score HAQ
- Avaliação do médico sobre atividade da doença (escala visual de 100mm)
- Nível de Proteína C reativa ou VHS
Referências bibliográficas
[1] Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):25-32.
[2] Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.
[3] Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008 Nov;67(11):1516-23.
[4] Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23.
[5] Keystone E, Burmester GR, Furie R, Loveless JE, Emery P, Kremer J, et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2008 Jun 15;59(6):785-93.
[6] Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Becker JC, Aranda R, Teng J, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4):547-54.
[7] Pope JE, Khanna D, Norrie D, Ouimet JM. The minimally important difference for the health assessment questionnaire in rheumatoid arthritis clinical practice is smaller than in randomized controlled trials. J Rheumatol. 2009 Feb;36(2):254-9.
[8] Wolfe F, Michaud K, Strand V. Expanding the definition of clinical differences: from minimally clinically important differences to really important differences. Analyses in 8931 patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005 Apr;32(4):583-9.
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