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Adalimumab (Humira®) para Artrite Reumatóide

1ª Edição; 25/11/09

Descrição

Artrite Reumatóide é uma doença crônica que leva a inflamação com progressivo dano articular. As opções terapêuticas atualmente disponíveis objetivam inibir as conseqüências inflamatórias da ativação auto-imune, com uso de drogas antireumáticas modificadoras da doença (DMARDS) como o Methotrexate e agentes biológicos.

Este documento objetiva avaliar a efetividade do Adalimumab (Humira®) para o tratamento de pacientes com Artrite Reumatóide.

Perguntas

O uso de Adalimumab leva a melhora de qualidade de vida em pacientes com Artrite Reumatóide?

Levantamento bibliográfico:

Pesquisas realizadas até 22/11/2009 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, CRD Databases, NICE, Blue Cross Blue Shields, Medicare coverage center e Associação Médica Brasileira ( AMB ) selecionaram:

05 Revisões sistemáticas da literatura com meta-análise (1-5)
02 Revisões sistemáticas da literatura (6, 7)
01 Estudo clínico, prospectivo e randomizado (8)
03 Estudos de coortes prospectivos (9-11)
02 Estudos econômicos (4, 12)
02 Diretrizes clínicas (6, 7)

Abreviações utilizadas neste documento

DMARD= Droga anti-reumática modificadora de doença (ex.: Ciclosporina, Metotrexate)

NNH= Número de pacientes tratados necessário para se gerar um evento adverso adicional

NNT= Número de pacientes tratados necesário para se gerar um evento favorável adicional

RCT= Estudo clínico, prospectivo, randomizado

RSMA= Revisão sistemática da literatura

Análise das Evidências

Avaliação de qualidade de vida em pacientes com Artrite Reumatóide (AR)

Quanto aos instrumentos de avaliação de qualidade de vida, em pacientes com AR, o mais utilizado e melhor validado é o HAQ (instrumento de avaliação funcional Health Assessment Questionnaire). De acordo com este instrumento, uma redução no score em ≥ 0,22 pontos corresponde a efeito clinicamente relevante e uma redução maior que 0,76 a 0,87 pontos corresponde a efeito “realmente importante” (9, 10).

Outros critérios para avaliação de resposta ao tratamento, utilizados nos estudos sobre agentes biológicos em AR, são resposta de acordo com os critérios ACR, correspondentes à porcentagem de redução no número de articulações com edema / dor (ex.: ACR = redução de 20% das articulações com edema / dor) e DAS28 – instrumento de avaliação de atividade de doença, considerando valor de provas de atividade inflamatória (VHS ou PCR), acometimento articular (edema e dor em 28 articulações avaliadas) e avaliação de atividade da doença de acordo com a percepção do paciente. Remissão da doença corresponde a valor DAS28 < 2,6 e baixa atividade de doença corresponde a valor ≤ 3,2. Estes dois critérios, entretanto, são critérios “orientados pela doença” e não captam, diretamente, alterações na qualidade de vida dos pacientes.

Estudos clínicos avaliando Adalimumab em pacientes com AR

Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise (RSMA), incluindo seis RCT (um total de 2381 pacientes) mostrou que o uso de Adalimumab, em relação a placebo, gera maior chance de resposta ACR50 em 24 a 26 semanas de acompanhamento (RR= 2,84; IC 95% 1,58 a 5,12), com NNT= 7 (NE 1b). O uso de Adalimumab associado a DMARD, em comparação ao uso de placebo associado a DMARD, gera maior chance de resposta ACR 50 em 24 semanas (RR= 4,63; IC 95% 3,04 a 7,05) e em 52 semanas (RR= 4,37; IC 95% 2,77 a 6,91), com NNT= 3 (NE 1b) – a dose de Adalimumab testada nos estudos envolvidos foi de 40mg SC a cada duas semanas (3).

Uma RSMA mostrou que o uso de Adalimumab, associado ou não a DMARD, em pacientes com doença ativa após uso de pelo menos um DMARD, leva a melhora clinicamente relevante em qualidade de vida, avaliada pelo instrumento HAQ (redução em 0,31 pontos; IC 95% 0,26 a 0,36), em relação ao uso de DMARD isolado (NE 1b) (4) – dado observado, também, em outro RCT publicado após esta RS (8). Em pacientes virgens de DMARDs, entretanto, o uso de Adalimumab, em comparação ao Methotrexate, não levou a melhora na pontuação do instrumento HAQ (NE 1b) (4).

A maioria dos RCT avaliando o uso de Adalimumab em pacientes com AR teve acompanhamento de 24 a 52 semanas. Um RCT com extensão de quatro anos mostrou que o Adalimumab gera resposta sustentada durante este período (NE 4) (11).

Não foram identificados estudos com comparações diretas entre Adalimumab e outros agentes biológicos em pacientes com AR. Uma RSMA, realizando comparações indiretas, mostrou que Adalimumab tem mesmas chances de gerar resposta ACR50 em comparação a Abatacept, Etanercept, Infliximab e Rituximab (NE 1b) (5). Algumas limitações a esta comparação indireta são relacionadas à heterogeneidade das populações entre os diferentes estudos (ex.: uso continuado de DMARDs, duração de doença, resposta a tratamentos anteriores).

Não foi encontrada evidência de qualidade avaliando a efetividade de Adalimumab após falha ao tratamento com outro agente biológico.

Avaliação da segurança de Adalimumab em pacientes com AR

Uma RSMA mostrou que o uso de Adalimumab, em relação a placebo, gera maior risco de suspensão do tratamento por eventos adversos (OR= 1,54; IC 95% 1,12 a 2,12; NNH= 39) (NE 1b) (5).

Com relação ao risco de neoplasias e de infecções sérias gerados pelo tratamento com drogas anti-TNF, uma revisão sistemática da literatura com meta-análise concluiu que o risco de neoplasia, em estudos avaliando Infliximab e Adalimumab, é dose-dependente, sendo observado aumento na incidência de neoplasias apenas no grupo de pacientes tratados com “doses altas” destes agentes (Infliximab ≥ 6mg/Kg a cada oito semanas e Adalimumab 40mg a cada duas semanas) – OR=4,3 (IC 95% 1,6 a 11,8) (NE 2a). O risco de infecções sérias, nesta revisão, foi maior em todos os grupos tratados com Infliximab e Adalimumab (OR= 2,01; IC 95% 1,31 a 3,09). O NNH para neoplasias foi de 143 e, para infecções sérias, 53 (1).

Outra revisão sistemática da literatura com meta-análise, mais atualizada, avaliou o risco de infecções sérias e de neoplasias relacionado ao tratamento com Adalimumab, Etanercept e Infliximab. Neste estudo, foi feito ajuste do número de eventos observados de acordo com o tempo de exposição ao tratamento. O uso destes agentes, em doses recomendadas, não mostrou associação com maior risco de mortalidade, eventos adversos sérios, infecções sérias ou neoplasias; enquanto o uso em doses maiores se associou a maior risco de infecções sérias (OR= 2,07; IC 95% 1,31 a 3,26), porém, ao se ajustar pelo tempo de exposição à droga, tal efeito perde significância estatística (NE 2a) (2).

Estudos econômicos

Um estudo econômico conduzido na Suécia mostrou que Adalimumab é custo-efetivo de acordo com os parâmetros considerados naquele país (12). Um estudo econômico conduzido no Reino Unido mostrou que o Adalimumab é custo-efetivo quando utilizado como terceira linha de tratamento (após falha a pelo menos dois DMARDs) (4).

Diretrizes clínicas

A diretriz clínica do American College of Rheumatology (EUA) recomenda início de tratamento com agentes biológicos para pacientes com doença inicial (duração menor que seis meses) com alta atividade (considerada, por exemplo, como pontuação DAS 28 >5,1) ou, para pacientes com doença de duração intermediária (seis a 24 meses) a longa (>24 meses), se resposta inadequada a um DMARD associada a alta atividade da doença – caso a atividade da doença seja moderada, os agentes biológicos podem ser recomendados se houver fatores de mau prognóstico (ex.: doença extra-articular, limitação funcional pelo HAQ, fator reumatóide positivo, erosões ósseas ao Rx) (7).

A diretriz do National Institute for Clinical Excellence (Reino Unido) recomenda o uso de Adalimumab em pacientes com alta atividade de doença (DAS28 >5,1) em duas avaliações consecutivas com um mês de intervalo e com resposta inadequada a pelo menos dois DMARDs. A manutenção da droga é recomendada apenas em caso de resposta adequada (ex.: melhora de DAS28 em ≥ 1,2 pontos) (6).

Conclusões do Parecer

Adalimumab, na dose de 40mg SC a cada duas semanas, associado a Metothrexate é efetivo em melhorar a qualidade de vida de pacientes com AR e doença ativa apesar do uso de DMARDs (NE 1b).

Há evidências indiretas mostrando que Adalimumab tem mesmas chances de gerar resposta ACR50 em comparação a Abatacept, Etanercept, Infliximab e Rituximab (NE 1b).

A evidência disponível não suporta o emprego de Adalimumab em pacientes virgens de tratamento com DMARDs (pela ausência de impacto em qualidade de vida nos estudos disponíveis) (NE 1b).

Não foi encontrada evidência de qualidade avaliando a efetividade de Adalimumab após falha ao tratamento com outro agente biológico.

Recomendações do parecer

Adalimumab, na dose de 40mg SC a cada duas semanas, associado ou não a Methotrexate, pode ser recomendado em pacientes com AR com alta atividade (ex.: DAS28 >5,1) e após resposta inadequada a pelo menos um DMARD (ex.: Methotrexate) (NE 1b).

Recomendamos monitorização do tratamento com Adalimumab para avaliação de resposta ao mesmo – caso não haja resposta em até 16 semanas de tratamento, recomendamos a suspensão do agente. Resposta pode ser definida pela avaliação ACR (por exemplo, resposta ACR 20), através da avaliação do instrumento HAQ (ex.: redução da pontuação em pelo menos 0,22 pontos) ou através da avaliação DAS 28 (ex.: melhora em pelo menos 1,2 ponto), de acordo com os critérios utilizados em estudos clínicos – espera-se que cerca de 60% dos pacientes respondam ao tratamento.

Não recomendamos o emprego de Adalimumab após falha ao tratamento com outro agente biológico.

Referências bibliográficas

[1] Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. Jama. 2006 May 17;295(19):2275-85.

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