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1ª Edição; 24/11/09
Descrição
O Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) é amplamente aceito como tendo papel relevante na fisiopatologia da Psoríase e da Artrite Psoriática.
O Adalimumab é um inibidor de TNF.
Este documento objetiva avaliar a efetividade e segurança de Adalimumab em pacientes com Psoríase ou Artrite Psoriática.
Perguntas
O Adalimumab, em pacientes com Psoríase ou Artrite Psoriática, gera melhora da qualidade de vida?
Levantamento bibliográfico:
Pesquisas realizadas até 22/11/2009 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, CRD Databases, NICE, Blue Cross Blue Shields, Medicare coverage center e Associação Médica Brasileira ( AMB ) selecionaram:
- Revisões sistemáticas da literatura com meta-análise (1-3)
- Revisões sistemáticas da literatura (4, 5)
- Estudos clínicos, prospectivos e randomizados (6-14)
- Estudos de coortes prospectivos (15-18)
- Estudos transversais (19)
- Diretrizes clínicas (3, 20)
Termos utilizados neste documento
ACR20= Resposta ao tratamento pelo critério do ACR com redução de 20% das articulações com edema / dor (ACR50 corresponde a redução em 50%)
DLQI (Dermatology Life Quality Index): Instrumento que avalia o impacto do acometimento por patologias dermatológicas sobre a qualidade de vida do paciente.
DMARD= Droga anti-reumática modificadora de doença (ex.: Ciclosporina, Metotrexate)
EQ-5D (EuroQOL 5 D): Instrumento de avaliação de qualidade de vida genérico (não específico para uma condição clínica).
MTX: Methotrexate
PASI (Psoriasis Area and Severity Index): Instrumento de avaliação clínica de severidade da Psoríase composto pela avaliação da extensão e da intensidade (eritema, induração, descamação) da Psoríase em placas.
PASI 75: Redução em pelo menos 75% na pontuação PASI em relação à avaliação inicial.
PGA (Physician’s Global Assessment): Instrumento para avaliação da severidade da Psoríase de acordo com a percepção do médico.
Psoríase Moderada a severa: Psoríase com pontuação PASI ≥ 10 pontos e com acometimento de ≥ 10% da superfície corpórea do paciente.
RCT: Estudo clínico, prospectivo e randomizado.
RSMA= Revisão sistemática da literatura
SF-36 (Short-form 36): Instrumento genérico de avaliação de qualidade de vida composto por 36 questões.
Análise das Evidências
Adalimumab para pacientes com Psoríase
Uma revisão sistemática da literatura concluiu que há escassez de instrumentos válidos, para avaliação de qualidade de vida, específicos para pacientes com Psoríase (4). O instrumento DLQI, entretanto, tem boa correlação com instrumentos de qualidade de vida genéricos, como o SF-36 e o EQ-5D, e com medidas de avaliação clínica da Psoríase (como o PASI e o PGA) (15-17). Mudanças na pontuação DLQI em cinco pontos correspondem à mínima diferença clinicamente relevante, ou seja, à mínima alteração necessária para que haja uma melhor percepção do paciente, em relação ao seu estado de saúde, em relação ao estado anterior (5, 19) – aparentemente há o conceito de “bandas” para as alterações no DLQI, sendo que alterações inferiores a cinco pontos geram nenhum ou pouco efeito sobre a qualidade de vida do paciente, mudanças entre cinco e dez pontos geram efeito moderado, mudanças entre 11 e 20 pontos geram efeito “muito grande” e mudanças acima de 21 pontos geram efeitos “extremamente grandes” (19).
Os estudos selecionados avaliando o tratamento com Adalimumab estão sumarizados na tabela:
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Autor / Ano / Nível de evidência
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Severidade da doença
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Amostra
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Intervenções
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Resultado
PASI 75
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Resultado
DLQI
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Saurat 2008 (10) / Revicki 2008 (8) / 1b
(Estudo CHAMPION)
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PASI 19,2 a 20,2
DLQI 9,8 a 11,8
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271
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Adalimumab 80mg SC semana 0→40mg sem. 1 e de 2/2 sem. vs MTX 7,5mg VO escalando até 25mg se tolerável vs Placebo
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79,6%
Vs
35,5% (p<.001)
Vs
18,9% (P<.001)
Semana 16
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-9,1
Vs
-5,7
(p<.001)
Vs
-3,4
(p<.001)
Semana 16
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Menter 2008 (7) / Revicki 2007 (9) / 1b
(Estudo REVEAL)
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PASI 18,9
DLQI 11,3
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1212
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Adalimumab 80mg SC semana 0→40mg sem. 1 e de 2/2 sem. vs Placebo
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71%
Vs
7%
(p<.001)
Sem. 16
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-8,4
Vs
-1,9
(p<.001)
Sem. 16
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Gordon 2006(6) / Shikiar 2007 (11) / 2b
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PASI 14,5 a 16,7
DLQI 12,2 a 13,6
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147
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Adalimumab 80mg SC semana 0→40mg sem. 1 e de 2/2 sem. vs Adalimumab 80mg SC semana 0 e 1→40mg de 2/2 sem. Vs Placebo
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53%
Vs
80%
Vs
4%
(p<.001 vs Adalimumab)
Sem. 12
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-10,8
Vs
-11,5
Vs
-1,3
(p<.001 vs Adalimumab)
Sem. 12
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A população incluída nestes estudos apresentava Psoríase em placas ativa de severidade moderada a severa e cerca de 20% a 30% destes apresentava Artrite Psoriática associada. No estudo com maior amostra, cerca de 22% dos pacientes havia sido submetido a tratamento sistêmico não biológico previamente, cerca de 12% havia se submetido a tratamento biológico prévio e aproximadamente 15% foram expostos a fototerapia sistêmica previamente (7).
Em período de tratamento de até 16 semanas, o emprego de Adalimumab é mais efetivo que Methotrexate (diferença absoluta de efetividade PASI 75 de 44%) e mais efetivo que placebo (diferença absoluta de efetividade PASI 75 entre 60,7% e 64%) (NE 1b) (7, 10). As diferenças em qualidade de vida (avaliadas pelo DLQI, EQ-5D e pelo SF-36), em relação ao grupo palcebo, se mostraram clinicamente relevantes no período de 12 a 16 semanas (8, 9, 11).
Um estudo avaliou o benefício com manutenção com Adalimumab, de forma randomizada, em pacientes com PASI 75 após 16 semanas de tratamento. O grupo submetido a manutenção evoluiu com menor risco de perda de resposta adequada entre as semanas 33 e 52 (PASI < 50 em relação à linha de base) em relação ao grupo mantido com Placebo (5% vs 28%; p<0,001) (NE 1b) (7). Um estudo avaliou a proporção de pacientes que, durante manutenção com Adalimumab após 16 semanas iniciais, mantinha resposta PASI 75 (avaliação não randomizada). Houve alta proporção de manutenção de respostas após 24 semanas (64% a 72%), 36 semanas (62% a 68%) e 60 semanas de tratamento (56% a 64%) (NE 4) (6).
Não foram encontrados estudos de qualidade realizando comparações diretas entre os diversos agentes biológicos.
Nos diversos estudos citados, o risco de eventos adversos foi, essencialmente, semelhante nos grupos tratados com agentes biológicos e nos grupos submetidos a pacebo; entretanto, avaliações de eventuais diferenças com significância estatística são pobremente reportadas. Com relação ao risco de neoplasias e de infecções sérias gerados pelo tratamento com drogas anti-TNF, uma revisão sistemática da literatura com meta-análise concluiu que o risco de neoplasia, em estudos avaliando Infliximab e Adalimumab, é dose-dependente, sendo observado aumento na incidência de neoplasias apenas no grupo de pacientes tratados com “doses altas” destes agentes (Infliximab ≥ 6mg/Kg a cada oito semanas e Adalimumab 40mg a cada duas semanas) – OR=4,3 (IC 95% 1,6 a 11,8) (NE 2a). O risco de infecções sérias, nesta revisão, foi maior em todos os grupos tratados com Infliximab e Adalimumab (OR= 2,01; IC 95% 1,31 a 3,09). O NNH para neoplasias foi de 143 e, para infecções sérias, 53 (1).
Outra revisão sistemática da literatura com meta-análise, mais atualizada, avaliou o risco de infecções sérias e de neoplasias relacionado ao tratamento com Adalimumab, Etanercept e Infliximab. Neste estudo, foi feito ajuste do número de eventos observados de acordo com o tempo de exposição ao tratamento. O uso destes agentes, em doses recomendadas, não mostrou associação com maior risco de mortalidade, eventos adversos sérios, infecções sérias ou neoplasias; enquanto o uso em doses maiores se associou a maior risco de infecções sérias (OR= 2,07; IC 95% 1,31 a 3,26), porém, ao se ajustar pelo tempo de exposição à droga, tal efeito perde significância estatística (NE 2a) (2).
As duas revisões citadas devem ser vistas com cautela, já que incluíram pacientes com Artrite Reumatóide e havia tratamento concomitante com outros agentes imunosupressores (ex.: MTX) em muitos dos estudos incluídos.
Adalimumab para pacientes com Artrite Psoriática
Um RCT, envolvendo 313 pacientes com Artrite Psoriática de atividade moderada a severa (classificada como pelo menos três articulações edemaciadas e pelo menos três articulações dolorosas, tensas) e com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais, comparou tratamento com Adalimumab (40mg SC a cada duas semanas) a Placebo – 50% dos pacientes faziam uso de MTX em ambos os grupos. Após 24 semanas de acompanhamento, a chance de resposta ACR 20 foi superior no grupo tratado com Adalimumab (57% vs 15%; p<0,001) – não foram observadas difereças quanto ao risco de eventos adversos entre os grupos (NE 1b) (14). O tratamento com Adalimumab, ainda, levou a melhora clinicamente relevante da qualidade de vida, de acordo com avaliação pelo instrumento HAQ, com NNT= 4 para cada paciente adicional com melhora relevante deste critério (NE 1b) (13). Um estudo de extensão co acompanhamento de 104 semanas mostrou que a efetividade do Adalimumab se mantem após este período (NE 4) (18). Outro RCT mostrou que Adalimumab também é efetivo em pacientes com falha a um DMARD anterior (NE 1b) (12).
Uma diretriz clínica do National Institute for Clinical Excellence (Reino Unido) recomenda o uso de Adalimumab se houver artrite periférica (com pelo menos três articulações edemaciadas e pelo menos três articulações dolorosas, tensas) sem resposta a pelo menos dois DMARDs. A recomendação, ainda, é para avaliação de resposta ao tratamento após 12 semanas e, se não houver resposta adequada (definida como melhora em peo menos dois critérios PsARC, um dos quais relacionado a edema ou dor articular, sem piora nos outros itens) (20) – PsARC é um critério de avaliação de resposta em Artrite Psoriática composto por quatro componentes: Avaliação global da doença pelo paciente, pelo médico, edema articular e dor/tensão articular.
Diretriz clínica da American Academy of Dermatology recomenda o uso de Adalimumab se houver doença moderada a severa, com ausência de resposta a anti-inflamatórios não esteroidais. Resposta PsARC é definida, por esta diretriz, como redução em 20% na avaliação global feita pelo médico ou pelo paciente e redução em 30% na contagem de articulações com edema ou dor/tensão (3).
Conclusões do Parecer
Adalimumab para pacientes com Psoríase
O emprego de Adalimumab (80mg SC na semana 0 seguido de 40mg na semana 1 e mantido a cada 2 semanas), em pacientes com Psoríase moderada a severa e em atividade apesar de tratamento anterior, leva a melhora da qualidade de vida durante acompanhamento de até 24 semanas (NE 1b), sendo que sua efetividade parece ser mantida por período de pelo menos 52 a 60 semanas (NE 4).
Adalimumab para pacientes com Artrite Psoriática
O emprego de Adalimumab (dose de 40mg SC a cada duas semanas) gera melhora da qualidade de vida em pacientes com Artrite Psoriática moderada a severa (classificada como pelo menos três articulações edemaciadas e pelo menos três articulações dolorosas, tensas) e com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais durante acompanhamento de até 24 semanas (NE 1b), sendo que sua efetividade parece ser mantida por período de pelo menos 104 semanas (NE 4).
Recomendações do Parecer
Adalimumab para pacientes com Psoríase
O emprego de Adalimumab (80mg SC na semana 0 seguido de 40mg na semana 1 e mantido a cada 2 semanas), em pacientes com Psoríase moderada a severa (PASI < 10 e DLQI > 10), e em atividade apesar de tratamento anterior com DMARDs e PUVA, pode ser recomendado (NE 1b). Recomendamos que, após 16 semanas de tratamento, seja avaliada resposta ao mesmo (PASI 75 ou redução em cinco pontos DLQI) e, se ausência de resposta, que o tratamento seja suspenso.
Sugerimos avaliar cobertura contratual para a droga, que é administrada por via SC, sem necessidade de supervisão médica.
Adalimumab para pacientes com Artrite Psoriática
O emprego de Adalimumab (40mg SC a cada duas semanas) pode ser recomendado em pacientes com Artrite Psoriática moderada a severa (classificada como pelo menos três articulações edemaciadas e pelo menos três articulações dolorosas, tensas) e com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais a e pelo menos um DMARD (NE 1b).
Recomendamos, após 12 semanas de tratamento, avaliação de resposta ao mesmo e, se não for observada resposta, suspensão da droga.
Uma sugestão de avaliação de resposta é preconizada pelo ACR, com o seguinte critério para resposta:
- Redução de pelo 20% no número de articulações com dor / edema associada a redução de pelo menos 20% em três dos seguintes itens:
- Avaliação do paciente sobre atividade da doença (escala visual de 100mm)
- Avaliação do paciente sobre dor (escala visual de 100mm)
- Função física no score HAQ
- Avaliação do médico sobre atividade da doença (escala visual de 100mm)
- Nível de Proteína C reativa ou VHS
Referências bibliográficas
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