Adalimumab (Humira®) para Doença de Crohn

1ª Edição; 08/02/10

Descrição

A doença de Crohn (DC) é uma afecção crônica de natureza sistêmica que pode afetar qualquer segmento do sistema digestório. Tipicamente, sua história natural é marcada por períodos de atividade e remissão. O tratamento da DC visa induzir ou manter sua remissão, evitar ou reduzir as complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes afetados. Na maioria dos pacientes existe necessidade de tratamento medicamentoso prolongado e, muitas vezes, por tempo indeterminado. O atual arsenal terapêutico inclui o uso de aminossalicilatos, antibióticos, glicocorticóides sistêmicos e não-sistêmicos, imunomoduladores e anticorpos monoclonais anti-fator de necrose tumoral (TNF) alfa. O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) é uma citocina fundamental na origem, amplificação e manutenção da disfunção inflamatória observada nos portadores de DC(1). A terapia biológica com medicamentos anti-TNF-α tem demonstrado comprovada eficácia clínica na indução e manutenção da remissão da doença(2).

O adalimumabe (ADA) é um anticorpo monoclonal 100% humano, de uso subcutâneo, liberado nos Es- tados Unidos para o tratamento da DC a partir de 2007.

Este documento objetiva avaliar a efetividade do Adalimumab (Humira®) – um anticorpo monoclonal anti-TNF – para o tratamento de pacientes com Doença de Crohn.

Pergunta

O uso de Adalimumab leva a remissão da doença de Crohn colônica em fase aguda que não respondeu ao tratamento com Azatioprina?

Levantamento bibliográfico:

Pesquisas realizadas até 08/02/2010 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, LILACS e Associação Médica Brasileira ( AMB ) selecionaram:

•                 01 Revisão sistemática da literatura com meta-análise

•                 03 Estudos Clínicos Randomizados e controlados

Abreviações utilizadas neste documento

ADA= Adalimumab

IDAC= Indice de atividade da doença de Crohn

IBDQ= Inflammatory Bowel Desease Questionnaire

Análise das evidências

Indução da Remissão

A eficácia da terapia de indução com ADA em pacientes com DC foi avaliada no estudo (CLASSIC I)(3)(NE 1b). Foram estudados homens e mulheres entre 18-75 anos de idade, com doença de Crohn diagnósticada radiológica/endoscopicamente há pelo menos 4 meses, classificada como moderada a grave, conforme o Crohn's Disease Activity Index (IADC), com pontuação entre 220-450 . Os pacientes incluidos não tinham tratamento anti-TNF prévio.

Índice de atividade da Doença de Crohn: IADC (4)

 em remissão: pacientes com IADC abaixo de 150.

 doença leve a moderada: IADC entre 150-219.

 doença moderada a grave: IADC entre 220-450.

 doença grave a fulminante: IADC acima de 450.

Foram admitidos pacientes em terapia com aminosalicilatos, prednisona (≤ 20 mg / dia) , budesonida (≤ 9 mg / dia), 6-mercaptopurina, metotrexato,  antibióticos, e azatioprina . A dosagem de todos os medicamentos tomados simultaneamente permaneceu constante. Os pacientes foram divididos em 4 grupos , foram acompanhados por 4 semanas e a medicaçao foi administrada nas semanas 0 e 2( placebo, ADA 40/20mg, ADA 80/40mg, ADA 160/80mg).

A resposta clínica é definida como uma redução de ≥ 70 pontos  ou ≥ 100 pontos em relação a semana 0, no valor do IADC. A remissão é  como uma pontuação de IADC <150. A diferença nas taxas de remissão entre os doentes tratados com adalimumab e aqueles que receberam placebo foi semelhante quando estratificadas por terapia imunossupressora concomitante com azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato. Os pacientes foram avaliados na semana -2, 0, 1, 2 e 4 com o IDAC. A pontuação foi calculada em cada visita; e os escores variaram entre 0 a 600, com escores mais altos indicando atividade de doença mais grave. A taxa de remissão pelo IDAC na semana 4 com 160/80 mg foi de 36% com p=0,001 e 12% no grupo placebo. Durante o estudo, nas semanas 0,1,2 e 4 os pacientes  também foram submetidos ao questionário  IBDQ (Inflammatory Bowel Desease Questionnaire) para avaliação de qualidade de vida . Neste questionário os maiores escores indicam melhor função do paciente e qualidade de vida.

A media basal total do IDCC e do  IBDQ total  foram semelhantes em todos os subgrupos . Os pacientes no 80 mg/40 mg ADA e 160 mg/80 mg  tiveram significativamente menor média de CDAI  e maior média de escores IBDQ no total de pacientes em relação ao grupo placebo já em 1 semana.

Eventos adversos graves foram raros e ocorreram em freqüências semelhantes nos grupos em uso de ADA em relação ao placebo. Não ocorreram casos de  linfoma  durante o estudo, e nenhum paciente morreu. Infecções relatados como eventos adversos graves ocorreram somente no grupo 160/80mg de ADA,em 3% dos pacientes (Pneumonia e abscesso perianal). Não ocorreram tuberculose ou infecções oportunistas durante o estudo.

Manutenção da remissão

 Na revisão sistemática com meta-análise da Cochrane(5)(NE 1a), há evidências de dois ensaios clínicos randomizados que adalimumab mantém a remissão clínica (RR 2,86 IC 95% 2,01 a 4,02) , mantém a reposta clínica (RR 2,69 IC 95% 1,88-3,86), e tem efeitos poupadores de corticosteróides (RR 2,81, 95% CI 1,46 a 5,43) em pacientes com doença de Crohn que tenham respondido ou entraram em remissão com terapia de indução adalimumab, quando comparado ao placebo. Não houve diferença significativa nas taxas de remissão entre 40 mg de adalimumab semanalmente ou a cada duas semanas. Nesta revisão estão incluídos os estudos CLASSIC II e CHARM.

A manutenção da remissão foi inicialmente analisada no estudo (CLASSIC II)(6)(NE 1b),  demonstrando que o adalimumab 40 mg por via subcutânea, em semanas alternadas ou semanalmente era superior (83%,p<0.05) comparado ao placebo (44%) em um período de 56 semanas, em 55 pacientes randomizados com DC moderada a grave, sem tratamento prévio com TNF-terapia antagonista que sofreram indução de remissão com adalimumab (IDAC < 150). No grupo de pacientes que não foram randomizados (aqueles que não atingiram escore < 150), foi adotado tratamento com adalimumab em braço aberto ou com 40mg em semanas intercaladas ou 40mg semanalmente (nos casos de não resposta no grupo alternado). Nestes pacientes, na semana 56, 46% estavam em remissão e 72% atingiram o índice de resposta clinica (redução de 70 pontos no IDAC inicial). Os eventos adversos sérios foram infecção (principalmente naso-sino-faringites) e agravamento da própria doença, porém sem diferença do grupo placebo

A manutençao da remissão foi analisada no estudo CHARM (NE 1b) (7) em pacientes com forma moderada a grave da DC, que receberam ou não tratamento prévio com TNF-antagonistas. Foi realizada  a indução de todos os pacientes com 80 mg ADA na semana 0 e 40mg na semana 2. Na semana 4 foram estratificados pela resposta (sendo respondedores os pacientes com diminuição da atividade da doença com índice maior ou igual a 70 em relação a linha de base). Os respondedores foram randomizados em 3 grupos, acompanhados até a semana 56: placebo, 40 mg de ADA semanalmente 40 mg de ADA em semanas intercaladas. O objetivo primário era alcançar a remissão, ou seja, IADC < 150. O  percentual de pacientes randomizados, em remissão, foi significativamente maior no Adalimumab-40mg em semanas alternadas e 40 mg de grupos semanais versus placebo na semana 26 (40%, 47% e 17%, respectivamente, P <.001, em análise pareada com placebo)  e semana 56 (36%, 41% e 12%, respectivamente, P <.001, em análise pareada com placebo). Não houve diferença significativa na eficácia entre adalimumab em semanas alternadas e semanalmente. Mesmo em pacientes que não obtiveram remissão, adalimumab foi mais eficiente que placebo em manter a resposta (IDAC < 70 ou < 100 frente a linha de base inicial) do que o placebo nas semanas subseqüentes à quarta. Como efeitos adversos importantes relacionados ao tratamento estão (2 casos de tuberculose e 1 de esclerose múltipla; na amostra de 507 pacientes do grupo randomizado).

No momento do recrutamento, 47% dos pacientes estavam recebendo um dentre os imunossuppressores azatioprina, 6-mercaptopurina, ou meto-trexate; e 50% tinham recebido um anti-TNF. Independentemente da terapia imunossupressora, Adalimumab foi significativamente superior ao placebo para o tratamento a longo prazo de CD.

Conclusão do Parecer

Adalimumab é eficaz em promover e manter a remissão da Doença de Crohn em pacientes com doença moderada a grave (IDAC entre 220-450), em uso concomitante ou prévio de imunossupressores, incluindo-se aquele com tratamento prévio com outros anti-TNF. Apesar de não haver estudos específicos para casos em falha terapêutica com azatioprina, nos estudos CLASSIC I e CHARM haviam pacientes com doença moderada a grave em uso da droga que participaram do estudo, os quais entraram em remissão com ADA. O tempo esperado de resposta é de 4 semanas, entretanto, alguns pacientes podem demorar mais a responder (IDAC < 70 frente ao inicial), sendo necessário um tempo maior de observação para diferenciar respondedores de não respondedores. Nos estudos avaliados, o tempo de saída do braço de controle foi em torno de 12 a 16 semanas (CHARM).

Recomendação do parecer.

 Recomendamos o uso de adalimumab para pacientes com doença de Crohn moderada a grave (IDAC entre 220 e 450). A dose de indução é de 160 mg na primeira semana seguido de 80 mg apos 15 dias. O objetivo é induzir a remissão (IDAC < 150) ou  melhorar o quadro clinico do paciente (redução do IDAC em 70 pontos frente ao basal). A dose de manutenção é de 40mg a cada duas semanas. O critério de resposta e acompanhamento é o IDAC que idealmente deve estar abaixo de 150 (Remissão) ou queda de 70 pontos frente ao basal (no CLASSIC II 89% dos pacientes atingiram este end-point). Os pacientes podem demorar a responder ao tratamento, e a ausência de resposta na quarta semana  não é indicativo de falha. Nestes casos, sugerimos manter o tratamento até 12 ou 16 semanas, com acompanhamento a cada quatro semanas pelo IDAC.

Bibliografia.

1.            Van den Brande JM, Braat H, van den Brink GR, Versteeg HH, Bauer CA, Hoedemaeker I, et al. Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 2003 Jun;124(7):1774-85.

2.            Travis SP, Stange EF, Lemann M, Oresland T, Chowers Y, Forbes A, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut. 2006 Mar;55 Suppl 1:i16-35.

3.            Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):323-33; quiz 591.

4.            Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology. 2002 Feb;122(2):512-30.

5.            Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD006893.

6.            Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh DG, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007 Sep;56(9):1232-9.

7.            Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):52-65.