Este documento objetiva avaliar a efetividade e segurança relativos ao uso de Anfotericina B, Anfotericina B liposomal, Caspofungina, Anidulafungina,Voriconazol e Fluconazol no tratamento da Candidíase invasiva.
Levantamento bibliográfico:
Pesquisas realizadas até 06/07/2010 no MEDLINE, National Guidelines Clearinghouse, Biblioteca Cochrane, CRD Databases, NICE, Blue Cross Blue Shields, Medicare coverage center e Associação Médica Brasileira (AMB) selecionaram:
02 Revisões sistemáticas da literatura com meta-análise (1, 2)
01 Revisão sistemática da literatura (3)
07 Estudos randomizados, controlados e prospectivos (4-10)
03 Estudos de coortes não randomizados (11-13)
03 Estudos transversais (14-16)
01 Diretriz clínica (17)
Análise das Evidências
Epidemiologia da Candidíase invasiva
Candida spp é o quarto patógeno mais comumente isolado em hemoculturas em casos de infecção nosocomial nos EUA (3). Há controvérsias sobre a mortalidade atribuível à candidemia já que esta infecção é mais observada em pacientes com sérias co-morbidades e com vários fatores de risco associados a má evolução, dificultando a distinção entre mortalidade pela candidíase e pela condição de base. Uma revisão sistemática da literatura avaliou sete estudos de coortes e caso-controle cujo objetivo era definir a mortalidade atribuível à candidemia; em seis destes estudos a diferença em mortalidade entre os casos e os controles ( mortalidade atribuída à candidemia ) foi estatisticamente significante variando, em risco absoluto, entre 5% e 71%. Este estudo sugere que a candidemia é associada a mortalidade que é atribuída, pelo menos em certo grau, à infecção em si (NE 4) (3).
Dado que diferentes espécies de Candida apresentam graus variados de susceptibilidade aos agentes anti-fúngicos, é importante se estabelecer qual a prevalência destas espécies em nosso meio. Um estudo avaliando 224 pacientes adultos com candidemia, recrutados em 20 países – incluindo o Brasil –para um estudo clínico, observou a seguinte distribuição (dados de prevalência total / dados de prevalência na América Latina): C albicans (45%/37%), C parapsilosis (19%/30%), C tropicalis (16%/25%), C glabrata (11%/3%), C krusei (2%/1%), outras espécies (6%/4%) (15). Outro estudo conduzido entre os anos de 1999 e 2000 em cinco hospitais terciários da América Latina (dois deles no Brasil) avaliou a prevalência das diferentes espécies em 103 isolados de Candida sp em hemoculturas com a seguinte observação: C albicans 42%, C tropicalis 24,2%, C parapsolis 21,3%, C glabrata 7,7%, C guillermandii 2,9% e C lusitaniae 1,9%; sendo que todas as espécies, de acordo com testes de sensibilidade in vitrorealizados, se mostraram susceptíveis à Anfotericina B e ao Fluconazol (16). Um terceiro estudo, avaliando 712 isolados em hemocultura de Candida spp em 11 centros médicos brasileiros nos anos de 2003 e 2004, observou a seguinte prevalência: C albicans 40,9%, C tropicalis 20,9%, C parapsolis 20,5%, C pelliculosa 6,2%, C glabrata 4,9%, C guillermondi 2,4% e C krusei 1,1%. De acordo com testes de susceptibilidade in vitro, apenas 0,8% das espécies se mostraram resistentes ao Fluconazol (n=6, sendo 3 casos de C krusei) e 4% se mostraram susceptíveis de maneira dose-dependente. Não foi observada resistência à Anfotericina B (14).
Caspofungina para Candidíase invasiva
Um estudo clínico randomizado, controlado e prospectivo (RCT) avaliou 224 pacientes com candidíase invasiva (83% destes com cadidemia e 12,9% com peritonite/abscesso) randomizando-os para tratamento com Anfotericina B (0,6-1mg/Kg em ≥ 2 horas de infusão, sem descrição quanto aos métodos de suporte eletrolítico) ou Caspofungina (dose inicial de 70mg seguida de 50mg/dia) – nesta população, o score APACHE II mediano era 15 e 23% da amostra apresentava insuficiência renal. Após 10 dias de tratamento era permitida a mudança para terapia com Fluconazol em pacientes não neutropênicos, com melhora clínica, com cultura negativa por mais de 48 horas e com espécie de Candida susceptível. Este estudo de não-inferioridade tinha, como objetivo primário, avaliar “resposta favorável” (definida como resolução dos sinais e sintomas de infecção por Candida associada a erradicação confirmada por cultura e sem mudança de tratamento por toxicidade). Foi observada resposta favorável em 73,4% (Caspofungina) e 61,7% (Anfotericina B) com diferença, após ajuste por neutropenia e APACHE II, de 12,7% (-0,7% a 26%) e preenchendo critério de não inferioridade. Resposta favorável ao final do tratamento, em pacientes com candidemia, foi observada em 71,7% (Caspofungina) e 62,8% (Anfotericina B) com diferença de efetividade entre -4,5% e 24,5%. Resposta favorável, seis a oito semanas após final do tratamento anti-fúngico (desfecho secundário) foi observada em 56,6% (Caspofungina) e 47,5% (Anfotericina B) (pNS) e a mortalidade (desfecho secundário) observada foi de 34,2% (Caspofungina) e 30,4% (Anfotericina B) (p=0.53). Quanto aos eventos adversos clínicos, estes foram mais freqüentes no grupo tratado com Anfotericina B (58,4% vs 28,9% / p=0.002), bem como a necessidade de retirada do estudo por eventos adversos – dado incluído no desfecho primário de resposta favorável – observada em 23,2% vs 2,6%. Este estudo concluiu que Caspofungina é, pelo menos, tão efetiva quanto Anfotericina B e menos tóxica (NE 1b) (7). Uma análise posterior, não planejada, mostrou que os resultados deste estudo são válidos independentemente da espécie de Candida (se C albicans ou não-albicans) responsável pela infecção (NE 2b) (15).
Um estudo de coorte prospectivo, não comparativo, avaliou o uso de Caspofungina em 16 pacientes com candidíase invasiva intolerantes ou refratários (n= 15 / definidos como falha em melhora após pelo menos sete dias, ou com progressão clínica) ao uso prévio de formulação endovenosa de Anfotericina B. Resposta favorável (definida como resolução ou significativa melhora nos sinais, sintomas e exames radiológicos com cultura negativa) foi observada em 86,7% dos pacientes , sendo que resposta completa (definida a critério do investigador, não sendo feita qualquer especificação de critérios) foi observada em 60% da população. Não foram reportados dados sobre desfechos tardios (NE 4) (12).
Anidulafungina para Candidíase Invasiva
Um RCT comparou tratamento com Anidulafungina a tratamento com Fluconazol IV em pacientes com idade ≥16 anos – 92,6% dos pacientes portadores de candidemia e 2,8% portadores de neutropenia. A taxa de resposta global ao final do tratamento IV foi superior no grupo tratado com Anidulafunigna com 75,6% vs 60,2% de sucesso (diferença de 15,4%; IC 95% 3,9% a 27%) – o estudo foi desenhado para avaliar não-inferioridade da Anidulafunigna, porém, caso o limite inferior do IC 95% excluísse “zero”, o tratamento era considerado superior. Quando se excluíram os dados de um centro participante, em que a taxa de sucesso de Anidulafungina em relação a Fluconazol foi discrepante em relação aos demais, o achado de superioridade desapareceu, permanecendo a não-inferioridade. Após seis semanas de seguimento, o tratamento com Anidulafungina permaneceu não inferior ao Fluconazol. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas com relação à mortalidade entre os grupos Anidulafungina (22,8%) e Fluconazol (31,4%) – p=0,13. O risco de eventos adversos relacionado ao tratamento não foi diferente entre os grupos (10).
Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise de comparações indiretas mostrou que a Anidulafungina tem pelo menos a mesma efetividade que a Caspofungina (NE 2a) (2)
Voriconazol para Candidíase invasiva
Um RCT, envolvendo 370 pacientes não-neutropênicos com candidemia (população com APACHE II mediano igual a 14 / exclusão de pacientes com creatinina sérica ≥ 2,5mg/dL), comparou o uso de Voriconazol (6mg/Kg 12/12 h EV por 1 dia seguido por dose de 3mg/Kg 12/12 h por pelo menos 2 dias, após os quais os pacientes podiam ser mantidos sob tratamento EV ou oral com Voriconazol 400mg/d) ao uso de Anfotericina B (0,7 a 1mg/Kg em infusão de 2 a 6h por 3 a 7 dias) seguida por Fluconazol 400mg/d (exceto em casos em que o patógeno isolado apresentasse sensibilidade diminuída ao Fluconazol). Este estudo de não-inferioridade tinha, como objetivo primário, avaliar “resposta” (definida como resolução ou acentuada melhora clínica associada a erradicação confirmada por cultura) após 12 semanas do final do tratamento anti-fúngico, que foi observada em 41% dos pacientes em ambos os grupos (p=0.96), atingindo o critério de não-inferioridade para Voriconazol. Mortalidade foi observada em 36% (Voriconazol) e 42% (Anfotericina B) (HR=0,82 / 0,58-1,16). Eventos adversos “sérios” – não definido o que é evento “sério” – foram mais freqüentes no grupo tratado com Anfotericina B (57% vs 46% / p=0.048), sem haver diferença no risco de descontinuidade do tratamento (55% em ambos os grupos / p=0.972). Este estudo concluiu que Voriconazol é pelo menos tão efetivo quanto Anfotericina B, em pacientes não –neutropênicos, mas menos tóxico (NE 1b) (8).
Um estudo de coorte prospectivo não comparativo avaliou o uso de Voriconazol em 49 pacientes com Candidíase sistêmica refratária a tratamento anti-fúngico prévio e observou resposta (definida como resolução ou melhora dos sinais, sintomas, alterações sorológicas e alterações radiológicas da infecção) em 55% dos pacientes. Não foram reportados dados sobre desfechos tardios (NE 4) (13). Um estudo de coorte retrospectivo não comparativo observou 56% de respostas em pacientes com candidíase invasiva refratária, usando definições similares às do estudo citado anteriormente (NE 4) (11).
Anfotericina B liposomal para Candidíase invasiva
Não foram encontrados estudos comparando o uso de Anfotericina B liposomal à Anfotericina B em população composta por pacientes portadores, especificamente, de candidíase sistêmica. A diferença entre as duas drogas se baseia, principalmente, em toxicidade potencial e não em espectro de ação microbiológico.
Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise avaliou 12 RCT comparando Anfotericina B convencional a formulações liposolúveis de Anfotericina B em pacientes com câncer e neutropenia. Destes, três RCT incluindo 1149 pacientes (com pequena proporção de pacientes com candidíase sistêmica documentada) avaliaram Anfotericina B liposomal. Com relação à toxicidade, foi observada menor chance de nefrotoxicidade (definida como elevação em 100% da creatinina sérica) para o tratamento com Anfotericina B liposomal (HR= 0,51 / 0,40-0,64 ) (NE 1b); não sendo vista, entretanto, diferença significativa em risco de descontinuidade de tratamento entre as duas formulações (HR= 0,78 / 0,56-1,08) (NE 1b) – nestes estudos, a Anfotericina B convencional era administrada em infusão de até 6 horas e não era especificado o método de reposição eletrolítica. Com relação à efetividade, lembrando que apenas uma pequena proporção de pacientes apresentasse candidíase sistêmica documentada, o risco de mortalidade não diferiu de forma significativa entre Anfotericina B liposomal e convencional (RR= 0,74/ 0,52-1,07) e o risco de evolução com infecções fúngicas durante o tratamento tendeu a ser menor no primeiro grupo (RR= 0,63/ 0,39-1,01 / p=0.053) (NE 1b) (1) – a crítica, neste ponto, ao maior dos RCT envolvidos nesta avaliação (n= 687) é o fato de a dose utilizada de Anfotericina B convencional ter sido de apenas 0,6mg/Kg/dia (abaixo da dose de 1mg/Kg/dia recomendada e difusamente utilizada), o que pode ter sido responsável pelo maior risco de desenvolvimento de infecções fúngicas (7,8% versus risco de 2,9% observado em outros estudos observacionais (NE 3b)).
Fluconazol para Candidíase invasiva
A evidência disponível para esta comparação deriva, especialmente, de estudos avaliando pacientes não-neutropênicos.
Um RCT incluindo 206 pacientes com candidemia sem neutropenia comparou o uso de Anfotericina B (dose de apenas 0,5 a 0,6mg/Kg/d) ao uso de Fluconazol (400mg/d). A taxa de sucesso (resolução de todos os sinais e sintomas da infecção) foi similar entre os grupos tratados com Fluconazol e Anfotericina B (72% vs 80% / p=0.17), sem diferença em mortalidade (NE 1b). A toxicidade renal foi maior no grupo tratado com Anfotericina B (37% vs 2% / p<0.01) (NE 1b) (4). Outro RCT avaliando 106 pacientes não-neutropênicos com candidemia (excluindo pacientes com infecção por C glabrata e C krusei) mostrou semelhante chance de sucesso após tratamento com Anfotericina B e Fluconazol (NE 1b) (6). Um RCT avaliando 164 pacientes com candidíase invasiva documentada ou presumida (25% dos pacientes apresentavam neutropenia com < 500 neutrófilos) mostrou mesmas chances de sucesso após tratamento com Anfotericina B ou Fluconazol (66% vs 64% / p=0.26) (NE 1b), mesmo em pacientes neutropênicos (avaliação que deve ser vista com cautela dada a pequena amostra destes pacientes); com observação de maior toxicidade renal para Anfotericina B (p<0,0001) (NE 1b) (5).
Método de administração de Anfotericina B convencional
Um RCT envolvendo 80 pacientes com prova ou suspeita de infecção fúngica invasiva (em sua maioria, pacientes neutropênicos) comparou o uso de Anfotericina B administrado em dose de 0,97mg/Kg/d em infusão de 24 horas ou seu uso na dose de 0,95mg/Kg/d em infusão de 4 horas. O uso concomitante de Aminoglicosídeos ocorreu em 50% dos pacientes e o uso de Vancomicina em 26%. A dose cumulativa mediana foi de 14,3mg/Kg no grupo de infusão de 24 h versus 10,8mg/Kg no grupo de infusão em 4h. O risco de eventos adversos foi menor no grupo tratado com infusão de 24 horas, apesar da maior dose cumulativa: Calafrios (20% vs 63% / p=0.0001), vômitos (28% vs 60% / p=0.004), hipocalemia (10% vs 25% / não descrita significância) e elevação de creatinina sérica (duplicação de creatinina 15% vs 28% e relação entre creatinina sérica ao final do estudo : creatinina sérica inicial 1,17 vs 1,55 / p=0.001) (NE 1b). A eficácia dos dois modos de administração de Anfotericina B foi semelhante (NE 1b) (9).
Diretriz clínica
Uma diretriz clínica baseada em evidências, desenvolvida pela Infectious Diseases Society of América no ano de 2009, sobre tratamento da candidíase recomenda, para o tratamento de candidíase invasiva, o uso de Fluconazol ou de uma equinocandina (com transição para Fluconazol após tratamento inicial com sucesso), como opções iniciais, e de Anfotericina B, Anfotericina B liposomal ou Voriconazol como alternativas em pacientes não-neutropênicos. Para pacientes neutropênicos, a recomendação primária é de uma Equinocandina ou de Anfotericina B Liposomal com o uso de Fluconazol e de Voriconazol considerados uma alternativa. Para pacientes em tratamento empírico, as opções recomendadas são semelhantes às mencionadas para tratamento de Candidíase invasiva documentada (17).
Conclusões do Parecer
Epidemiologia da Candidíase invasiva
Dados de prevalência de Candida spp,observados em centros brasileiros, mostram que a porcentagem de espécies de candida teoricamente resistentes, ou com sensibilidade reduzida, aos compostos azólicos (C glabrata e C krusei)é de cerca de 6% a 7,7%, apenas; enquanto estudos de sensibilidade in vitro mostraram entre zero e 4,8% de resistência ou sensibilidade reduzida a tais compostos e não observaram resistência à Anfotericina.
Caspofungina para Candidíase invasiva
Caspofungina foi comparada em estudo de não-inferioridade à Anfotericina B. O critério de não-inferioridade foi preenchido mas não foi preenchido o critério de superioridade. Caspofungina é pelo menos tão efetiva quanto a Anfotericina B administrada em infusão curta, mas menos tóxica (NE 1b). Não há dados comparando o uso de Caspofungina ao uso de Anfotericina B sob circunstâncias ótimas (infusão contínua e com reposição eletrolítica adequada).
Há limitada evidência sobre o uso de Caspofungina em pacientes refratários à Anfotericina B. Embora seu emprego, nesta situação, pareça produzir boa resposta clínica em grande parte dos pacientes, esta observação foi feita em estudo não comparativo, com pequena amostra e sem dados em desfechos além do tempo do final do tratamento anti-fúngico, o que limita a possibilidade de conclusão sobre algum impacto clínico relevante gerado por esta abordagem (NE 4).
Anidulafungina para Candidíase Invasiva
Anidulafungina foi comparada a Fluconazol mostrando não-inferioridade a este agente e com similar risco de eventos adversos (NE 1b). Estudos de comparação indireta mostram que Anidulafungina tem pelo menos a mesma efetividade que a Caspofungina (NE 2a).
Voriconazol para Candidíase invasiva
Voriconazol foi comparado em estudo de não-inferioridade à Anfotericina B em pacientes não-neutropênicos. Voriconazol é pelo menos tão efetivo quanto a Anfotericina B administrada em infusão curta, mas menos tóxico (NE 1b). Não há dados comparando o uso de Voriconazol ao uso de Anfotericina B sob circunstâncias ótimas (infusão contínua e com reposição eletrolítica adequada).
Há limitada evidência sobre o uso de Voriconazol em pacientes refratários à Anfotericina B. Embora seu emprego, nesta situação, pareça produzir boa resposta clínica em grande parte dos pacientes, esta observação foi feita em estudos não comparativos, com pequena amostra e sem dados em desfechos além do tempo do final do tratamento anti-fúngico, o que limita a possibilidade de conclusão sobre algum impacto clínico relevante gerado por esta abordagem (NE 4).
Anfotericina B liposomal para Candidíase invasiva
Não foram encontrados estudos comparando o uso de Anfotericina B liposomal à Anfotericina B em população composta por pacientes portadores, especificamente, de candidíase sistêmica.
O uso de Anfotericina B convencional e liposomal não levam a diferentes riscos de mortalidade em pacientes com câncer e neutropenia (NE 1b). A conclusão sobre risco de evolução com infecção fúngica durante o tratamento é prejudicada pelo uso de dose sub-ótima de Anfotericina B convencional no maior estudo avaliado. Com relação à toxicidade, embora não haja diferenças quanto ao risco de descontinuidade do tratamento (NE 1b), o risco de nefrotoxicidade associado à Anfotericina B liposomal é menor que o risco associado à infusão curta de Anfotericina B convencional (NE 1b). Não há dados comparando o uso de Anfotericina B liposomal ao uso de Anfotericina B convencional sob circunstâncias ótimas (infusão contínua e com reposição eletrolítica adequada).
Fluconazol para Candidíase invasiva
A evidência disponível para esta comparação deriva, especialmente, de estudos avaliando pacientes não-neutropênicos.
O uso de Fluconazol ou de Anfotericina B (em dose de apenas 0,5 a 0,6 mg/Kg/d) apresenta mesma chance de sucesso terapêutico (NE 1b), com menor toxicidade renal associado ao uso de Fluconazol em relação ao uso de Anfotericina B em infusão curta (NE 1b). Não há dados comparando o uso de Fluconazol ao uso de Anfotericina B convencional sob circunstâncias ótimas (infusão contínua e com reposição eletrolítica adequada).
Recomendações do Parecer
Para o tratamento de pacientes com Candidíase sistêmica (ou tratamento empírico) recomendamos o uso inicial de Anfotericina B na dose de 1mg/Kg/d em infusão de 24 horas e com pronta reposição eletrolítica (após 10 dias de tratamento, em pacientes não neutropênicos, que apresentam melhora clínica e laboratorial e nos quais não foi isolada espécie de Candida resistente aos compostos azólicos, pode ser feita transição para tratamento com Fluconazol 400mg/d por via oral) ou o uso inicial de Fluconazol em pacientes sem identificação de germe resistente e sem exposição prévia a compostos azolicos (NE 1b). O uso de Caspofungina, Anidulafungina ou de Anfotericina B liposomal não é mais efetivo que o uso de Anfotericina B convencional (NE 1b) e seu emprego pode ser avaliado nos casos em que, mesmo sob circunstâncias ótimas de administração de Anfotericina B convencional, haja toxicidade com necessidade de descontinuidade terapêutica deste agente e haja impedimento ao uso de Fluconazol (ex.: isolamento de espécie resistente ao Fluconazol ou exposição prévia a compostos azólicos). Nas situações em que uma equinocandina possa ser benéfica (ex.: toxicidade à Anfotericina B convencional ou insuficiência renal no início do tratamento com germe resistente a Fluconazol), a Anidulafungina é um opção mais barata que a Caspofungina e pelo menos tão efetiva quanto esta droga (NE 2a).
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